癌症药物研究的核心目标不仅在于发现能够消灭癌细胞的化合物，还包括开发针对癌细胞的特定药物输送方法，以避免对健康细胞的伤害。在多种癌症类型中，肿瘤细胞常常表现出特定膜蛋白的过量表达，这赋予它们一些独特的特性，例如快速生长、逃避免疫系统的监视，或是能够附着于其他组织。值得注意的是，尽管膜蛋白的过度表达可能增强癌症的侵袭性，但它也为靶向治疗提供了潜在的弱点。
一个显著的例子是细胞粘附分子1 (CADM1)，这是一种膜蛋白，参与细胞信号传导和细胞结构的维持。研究表明，CADM1在某些肿瘤中呈现过表达。因此，利用携带药物有效载荷的抗体靶向这种蛋白质，可能成为抑制肿瘤生长的有效手段，并且副作用较小。有趣的是，2022年，日本的一个研究团队发现同时使用两种不同的抗CADM1抗体，称为3E1和9D2，能够显著增强肿瘤抑制效果，即使只有3E1携带药物有效载荷。不幸的是，当时并未清楚理解这一现象的原因。
然而，最近在《控制释放杂志》(Journal of Controlled Release)上发表的一项研究中，同一研究团队对这一问题进行了深入探讨，寻求明确的答案。通过设计多种类型的抗体并运用多种分析技术，他们揭示了一种可能在癌症治疗中具有潜在应用的机制，利用抗体作为药物输送的载体。该研究于2024年6月12日在线发布，由日本近代大学的伊藤明彦教授领导。
首先，研究人员注意到，当3E1和9D2共同施用于培养细胞时，CADM1蛋白出现在洗涤剂不溶性部分，而非通常的洗涤剂可溶部分。这表明抗体促使CADM1蛋白迁移到一种不同且更稳定的细胞结构中，这种结构不会被标准洗涤剂在脂质和蛋白质提取过程中溶解。
出于对这一发现的好奇，研究人员进行了多种实验以阐明潜在机制。他们设计了携带不同重链的3E1和9D2抗体的多种同型，这从根本上改变了抗体的结构及其与细胞的相互作用。随后，他们分析了不同抗体同型组合对CADM1重定位的影响。此外，他们还用荧光化合物标记这些抗体，以追踪它们在培养细胞中的位置，并使用多种细胞摄取机制抑制剂来缩小潜在的摄取途径。
经过全面分析，研究小组确定了对观察到的现象最合理的解释。他们发现9D2抗体形成一个五单元簇，称为五聚体结构，与CADM1结合。这种大结构阻止了一种称为反式结合的细胞间相互作用，在这种相互作用中，抗体或配体可以同时与两个不同细胞上的受体结合并使它们靠近。通过阻止这种作用，3E1和9D2与同一细胞表面的CADM1强烈结合，导致该蛋白聚集并重新定位到称为脂质筏结构域的细胞膜结构中。这种重新定位最终触发脂质筏介导的内吞作用，导致细胞摄入CADM1簇和抗体。
通过阐明这一机制，研究人员解释了为何携带药物的3E1抗体与9D2抗体联合使用时，抗肿瘤效果明显优于单独使用任何一种抗体。肿瘤细胞的内吞作用失调，影响了肿瘤对治疗的反应，包括抗体-药物偶联物。因此，了解这些偶联物如何被细胞内化，有助于设计治疗策略，以最大化肿瘤细胞对药物的吸收，”该文章的第一作者Man Hagiyama博士强调道。
值得注意的是，在小鼠实验中揭示了这种方法的潜力。该文章的通讯作者之一Azusa Yoneshige博士表示：“与对照治疗相比，局部施用携带3E1和9D2药物显著抑制了小鼠中CADM1过表达的黑色素瘤生长，导致肿瘤体积显著减少92.7%。”她进一步补充道：“我们的研究结果表明，同型转换可能是促进临床相关膜蛋白向细胞质转移的有效方法。”
基于这些发现，探索CADM1靶向抗体，如3E1和9D2，可能为开发更有效的癌症治疗开辟了新的途径。基于这一知识的进一步研究对于完善这些抗体基础的治疗方法和增强其对表达CADM1的肿瘤的疗效将至关重要。
对伊藤博士及其团队的研究表示赞赏，因为这标志着通过创新治疗策略改善癌症患者预后的重要一步。
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我是杨青号的签约作者“温毅阳”！
希望本篇文章《研究揭示癌症中不同抗体类型的协同作用》能对你有所帮助！
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